Skozi evolucijo so rastline in živali razvile obrambne mehanizme, vključno s kemičnimi repelenti in toksini, proti napadajočim organizmom. Napadajoči organizmi pa so razvili mehanizme, ki jim omogočajo razstrupljanje ali drugačen upor proti obrambnim kemikalijam svojih gostiteljev. Tako se zdi, da večina vrst škodljivcev že vsebuje gene, ki jim omogočajo encimsko razgradnjo ali drugače izogibanje toksičnim učinkom številnih vrst kemikalij, ki so bile razvite kot sodobni pesticidi. Odpornost na pesticide je torej genetsko utemeljen pojav in se pojavi, ko se pesticid uporablja pri populaciji, ki vsebuje nekaj posameznikov, ki so genetsko nagnjeni k odpornosti na ta pesticid. Ponavljajoče se nanašanje in višje stopnje tretiranja bodo uničile vedno večje število škodljivcev, vendar bodo odporni preživeli prenesli gene odpornosti na naslednjo generacijo. Če se ne uporabi drugačen režim tretiranja, bo populacija vsebovala vedno več odpornih škodljivcev in kjer so stopnje razmnoževanja visoke, npr. pri žuželkah, bo celotna populacija hitro postala odporna.
Ko škodljivec razvije odpornost na določen pesticid, je treba imeti druge načine zatiranja. Ena metoda je uporaba drugega pesticida, zlasti tistega v drugem kemijskem razredu, ki ima drugačen način delovanja proti škodljivcem. Paziti pa je treba, da se v populacijo ne vnese multipla rezistenca, to je odpornost na več razredov pesticidov. Najboljša strategija je preprečiti ustvarjanje odporne populacije in za to so bili razviti različni postopki. Priporočene so bile različne strategije upravljanja, da bi se izognili kopičenju odpornih populacij zaradi uporabe pesticidov. Ameriški EPA in kanadski PMRA sta pripravila prostovoljno shemo označevanja, skupaj s priporočili za izogibanje odpornosti, podajanjem načina delovanja in informacij o ciljnem mestu uporabnikom.